Практические рекомендации по диагностике и лечению остеосаркомы у детей подростков.

23.04.2015

Практические рекомендации по диагностике и лечению остеосаркомы у детей подростков.

Практические рекомендации по диагностике и лечению остеосаркомы у детей подростков.

НИИ ДОиГ ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина»

Рабочая группа:

Координатор программы лечения остеосаркомы у детей – Сенжапова Э.Р.

Заведующий детским хирургическим отделением №3, к.м.н. – Дзампаев А.З.

С.н.с детского хирургического отделения №3, к.м.н. – Хестанов Д.Б.

1 Определение и общие данные.

Определение. Остеосаркома – первично злокачественная опухоль костей, которая развивается из примитивных мезенхимальных стволовых клеток, способных дифференцироваться в костную, хрящевую или фиброзную ткани.

Эпидемиология. Остеосаркома составляет 3% от всех злокачественных опухолей у детей и подростков. Частота встречаемости – 4 случая на 1 миллион детей и подростков за год. Составляет 35-50% от всех злокачественных опухолей костей у детей и подростков.

Около 60% случаев выявления остеосаркомы регистрируются в возрасте от 10 до 20 лет (преимущественно в препубертатном и пубертатном периодах). Гендерное соотношение (мальчики/девочки) составляет 1,3-1,6:1.

Локализация. В 50% случаев опухоль локализуется в проекции коленного сустава (дистальные отделы бедренной кости, проксимальные отделы большеберцовой кости). Третье место по частоте встречаемости занимает поражение проксимального метадиафиза плечевой кости. Поражение аксиального скелета (таз, позвоночный столб) составляет 12-15%.

Классификация и стадирование.

Код по МКБ 2010 - С. 40-41:

Длинные кости верхней конечности, лопатка (C40.0)

Короткие кости верхней конечности (C40.1)

Длинные кости нижней конечности (C40.2)

Короткие кости нижней конечности (C40.3)

Позвоночный столб (C41.2)

Ребра, грудина, ключица (C41.3)

Кости таза, крестец, копчик (C41.4)

Классификация ВОЗ опухолей мягких тканей и костей 2013 года: (четвертый пересмотр).

Выделяют локализованный (местнораспространенный) вариант остеосаркомы в 80% случаев, диссеминированный (метастатический) вариант в 20% случаев.

Гистологическая классификация.

Центральная

Высокой степени злокачественности:

классическая: хондробластическая, фибробластическая, остеобластическая;

атипичные гистологические формы:

остеобластическая остеосаркома – склерозирующий тип;

эпителиойдная;

остеобластома-подобная;

хондробластома-подобная;

подобная хондромиксойдной фиброме;

подобная злокачественной фиброзной гистиоцитоме;

гигантоклеточная.

Телеангиэктатическая остеосаркома.

Мелкоклеточная остеосаркома.

Низкой степени злокачественности:

низкозлокачественная центральная;

подобная фиброзной дисплазии;

подобная десмопластической фиброме.

Поверхностная

Низкой степени злокачественности: паростальная;

Промежуточной степени злокачественности: периостальная;

Высокой степени злокачественности: дифференцированная паростальная.

Интракортикальная.

Гнотическая.

Внескелетная: высокой и низкой степени злокачественности.

Вторичная (ассоциированная с болезнью Педжета, радиоиндуцированная): как правило высокой степени злокачественности.

TNM классификация 2010.

Т – первичная опухоль

ТХ - первичная опухоль не может быть определена

ТО - нет признаков первичной опухоли

Т1 - наибольший размер опухоли ≤ 8 см.

Т2 - наибольший размер опухоли > 8 см.

Т3 - несколько несвязанных опухолей в первичной зоне поражения кости.

N – регионарные лимфоузлы

NХ – наличие метастатического поражения в регионарных лимфатических узлах не может быть определено

N0 - нет регионарных метастазов в лимфатические узлы

N1 - регионарные метастазы в лимфатические узлы

М – отдалённые метастазы

МХ- наличие отдалённых метастазов не может быть определено или исследование не проводилось

МО - отдалённые метастазы отсутствуют

М1 - имеют место отдалённые метастазы

М1а - в легких

М1b - другой локализации.

G: Гистопатологические градации:

GX - степень дифференцировки не может быть определена или исследование не проводилось.

G1 - хорошо дифференцированная

G2 - умеренно дифференцированная

G3 - плохо дифференцированная

G4 – недифференцированная.

G1, G1-2 – низкая степень злокачественности;

G2-3, G3-4 – высокая степень злокачественности.

Стадирование.

Стадия	TNM	Степень злокачественности
IA	T1 N0 M0	низкая
IB	T2 N0 M0	низкая
IIA	T1 N0 M0	высокая
IIB	T2 N0 M0	высокая
III	T3 N0 M0	любая
IVA	Любое Т N0 M1a	любая
IVB	Любое Т N1 любое М Любое Т любое N М1b	любая любая

Клиническая картина при манифестации заболевания.

Наиболее частыми симптомами заболевания является болезненность в месте поражения, локальный отек тканей и нарушение функции в проекции пораженного сустава.

Лихорадка и снижение веса выявляются редко при манифестации заболевания. При наличии метастатического поражения легочной ткани возможно появление клинической картины пневмонии, плеврита.

2 Программа обследования.

Программа обследования при постановке диагноза.

Объективный статус, анамнез жизни и анамнез заболевания.

Общий анализ крови (формула + СОЭ).

Биохимический анализ крови (глюкоза, мочевина, креатинин, общий билирубин, прямой билирубин, общий белок, альбумин, АЛТ, АСТ, ЛДГ, ЩФ, ГГТП, альфа-амилаза, натрий, калий, кальций, хлор).

Коагулограмма.

Общий анализ мочи.

Клиренс креатинина.

RW, ВИЧ1-2, anti-HCV, anti-HBs.

Рентгенография зоны поражения в 2 проекциях.

КТ исследование зоны поражения с внутривенным контрастированием.

МРТ исследование зоны поражения с внутривенным контрастированием (если есть возможность проведения).

КТ органов грудной полости.

ПЭТ исследование всего тела с 18F-ФДГ (если есть возможность проведения) или РИД костей с технецием-99m (если есть возможность проведения).

УЗИ первичного очага, периферических лимфатических узлов (особенно регионарных лимфатических узлов в зоне расположения опухоли), органов брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза.

Объем первичной опухоли оценивается по данным КТ/МРТ по формуле определения объема тел эллипсоидной формы (Рис. 1).

Рисунок 1.

ЭКГ, ЭХО-КС, консультация кардиолога.

Консультация стоматолога, ЛОР (с целью выявления и санации хронических очагов инфекции); офтальмолога; консультация генетика.

Аудиометрия.

Миелограмма.

Биопсия с целью проведения гистологического, иммуногистохимического исследований.

В первую очередь проводится трепан-биопсия. Если материала не достаточно для подтверждения диагноза, то проводится открытая инцизионная биопсия.

При проведении иммуногистохимического исследования оценка маркеров, коррелирующих с чувствительностью к доксорубицину и цисплатину (TOPO2α, ERCC1).

Обследование перед курсом полихимиотерапии.

Общий анализ крови (формула + СОЭ).

Коагулограмма.

Общий анализ мочи.

Клиренс креатинина.

Реносцинтиграфия с технецием-99m (если есть возможность проведения) перед первым неоадъювантным и первым адъювантным курсами химиотерапи.

Рентгенография, КТ, МРТ, УЗИ, РИД костей с технецием-99m (сроки проведения в разделе «Оценка эффективности проводимой терапии»).

ЭКГ и ЭХО-КС перед каждым курсом с адриамицином.

Обследование перед оперативным вмешательством.

Общий анализ крови (формула + СОЭ).

Коагулограмма.

RW, ВИЧ1-2, anti-HCV, anti-HBs.

Общий анализ мочи.

Клиренс креатинина.

ЭКГ и ЭХО-КС.

ФВД (функция внешнего дыхания).

Обследование после завершенного программного лечения.

Общий анализ крови (формула + СОЭ).

Коагулограмма.

Общий анализ мочи.

ЭКГ и ЭХО-КС.

КТ органов грудной полости.

Рентгенография области первичного опухолевого очага в 2 проекциях.

УЗИ области первичного очага, периферических лимфатических узлов (особенно регионарных лимфатических узлов в зоне расположения опухоли), органов брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза.

Обследование после завершенного программного лечения, диспансерное наблюдение на амбулаторном этапе.

Общий анализ крови (формула + СОЭ) 1 раз в месяц в течение 3 месяцев, далее 1 раз в 3 месяца до 5 лет.

Биохимический анализ крови (глюкоза, мочевина, креатинин, общий билирубин, прямой билирубин, общий белок, альбумин, АЛТ, АСТ, ЛДГ, ЩФ, ГГТП, альфа-амилаза, натрий, калий, кальций, хлор) 1 раз в месяц в течение 3 месяцев, далее 1 раз в 3 месяца до года, далее 1 раз в 6 месяцев до 5 лет.

Общий анализ мочи 1 раз в месяц в течение 3 месяцев, далее 1 раз в 3 месяца до года, далее 1 раз в 6 месяцев до 5 лет.

ЭКГ и ЭХО-КС через 3 месяца после завершенного лечения, далее 1 раз в 6 месяцев до 5 лет.

КТ органов грудной полости:

для пациентов с локализованным вариантом остеосаркомы - через 3 месяца после завершенного лечения, далее 1 раз в 6 месяцев в течении 1 года, далее 1 раз в год до 5 лет.

для пациентов с первично-метастатическим вариантом остеосаркомы - через 1,5 месяца после завершенного лечения, далее 1 раз в 3 месяца до 1 года, далее 1 раз в 6 месяцев на 2 году, далее 1 раз в год до 5 лет.

Рентгенография области первичного опухолевого очага в 2 проекциях через 1,5 месяца после завершенного лечения, далее каждые 3 месяца до 1 года, далее каждые 6 месяцев до 3 лет, далее 1 раз в год до 5 лет.

УЗИ области первичного очага, периферических лимфатических узлов (особенно регионарных лимфатических узлов в зоне расположения опухоли), через 1,5 месяца после завершенного лечения, далее каждые 3 месяца до 1 года, далее каждые 6 месяцев до 3 лет, далее 1 раз в год до 5 лет.

УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза через 1,5 месяца после завершенного лечения, далее каждые 3 месяца до 1 года, далее каждые 6 месяцев до 2 лет, далее 1 раз в год до 5 лет.

ПЭТ исследование всего тела с 18F-ФДГ (если есть возможность проведения) или РИД костей с технецием-99m (если есть возможность проведения) 1 раз в 6 месяцев до 1 года, далее 1 раз в год до 5 лет.

3 Лечение.

Методы лечения остеосаркомы на протяжении последних двадцати лет практически не менялись. Существуют пять основных препаратов (цисплатин, адриамицин, метотрексат, ифосфамид, этопозид), которые применялись в различных комбинациях и дозах. Результаты выживаемости приблизительно одинаковые. У пациентов с локализованным вариантом остеосаркомы 5-летняя общая выживаемость 75%, 5-летняя бессобытийная выживаемость 62% (таблица 1).

Результаты лечения локализованной остеосаркомы (таблица 1)
	5 –летняя ОВ	5 –летняя БСВ
IOR/OS2 the Istituto Ortopedico Rizzoli ¹	75	63
ISG/OS1 (Italian Sarcoma Group) ²	74	64
ISG/SSG1 (Italian and Scandinavian Sarcoma Group) ³	77	64
COSS 88/96 (Cooperative Osteosarcoma Study Group) ⁴	79
SSG XIV (Scandinavian Sarcoma Group) ⁵		65
NECO93J/95J (Neoadjuvant Chemotherapy for Osteosarcoma) ⁶	78	65
BOTG III/IV (Brazilian Osteosarcoma Treatment Group) ⁷	61	45
POG8651 (Pediatric Oncology Group) ⁸	78	65
SFOP94 (Société Française d'Oncologie Pédiatrique) ⁹	76	62
St.Jude CRH OS91 (Children Research Hospital) ¹⁰	74	65
St.Jude CRH OS99 (Children Research Hospital) ¹¹	79	67
INT0133-COG (+MTP/-MTP) Children’s Oncology Group ¹²	78/70	67/61
MSKC NY (+PAM) Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, NY ¹³	94	72
COG INT0133, CCG7943, AOST0121 (пациенты с поражением костей таза) ¹⁴	47	22
ISG/SSG II (Italian and Scandinavian Sarcoma Group) с поражением таза ¹⁵	55	46

У пациентов с метастатической остеосаркомой результаты намного хуже, несмотря на попытки применения высоких доз препаратов, включая высокодозную полихимиотерапию с аутотрансплантацией периферических стволовых клеток или костного мозга. При этом, 5-летняя общая выживаемость в среднем не превышает 35%, 5-летняя бессобытийная выживаемость - 25% (таблица 2).

Результаты лечения метастатической остеосаркомы (таблица 2)
	5 –летняя ОВ	5 –летняя БСВ
St.Jude CRH OS86/91 (Children’s Research Hospital) ¹⁶	24	8
COSS 88/96 (Cooperative Osteosarcoma Study Group) ⁴	17
ISS/SSG II (Italian and Scandinavian Sarcoma Group) ¹⁵	34	16
BOTG III/IV (Brazilian Osteosarcoma Treatment Group) ⁷	12	12
COG (MAPIE+TZ/-TZ) Children’s Oncology Group ¹⁷	59/50 (3-х)	32/32 (3-х)
COG (MAPIE+ZА) Children’s Oncology Group ¹⁸	60 (2-х)	32 (2-х)
MSKC NY (MAP+PAM) Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, NY ¹³	64	45
COG INT0133, CCG7943, AOST0121 (пациенты с поражением костей таза) ¹⁴	22	20
ISG/SSG II (Italian and Scandinavian Sarcoma Group) с поражением таза¹⁵	27	23

Программа терапии «НИИ ДОиГ ОСТЕОСАРКОМА 2015».

Дизайн программы.

Лечение локализованной остеосаркомы.

Дозы препаратов:

Р - цисплатин 120 мг/м² (разовая доза 60 мг/м²/день, в/в капельно за 24 часа)

А - адриамицин 90 мг/м² (разовая доза 45 мг/м²/день, в/в капельно за 24 часа)

М - метотрексат 12 г/м²(в/в капельно за 4 часа)

Е – этопозид 450 мг/м² (разовая доза 150 г/м²/день, в/в капельно за 2 часа)

i – ифосфамид 9 г/м² (разовая доза 3 г/м², в/в капельно за 4 часа)

I – ифосфамид 14 г/м² (разовая доза 2.8 г/м²/день, в/в капельно за 6 часов)

G – гемцитабин 1000 мг/м², в/в капельно за 2 часа, 1 и 8 дни курса

D – доцетаксел 100 мг/м², в/в капельно за 2 часа, 8 день курса

Курс химиотерапии MAP:

Продолжительность курса 35 дней.

Р - цисплатин 120 мг/м² (разовая доза 60 мг/м²/день, в/в капельно за 24 часа), 1-2 дни

А - адриамицин 90 мг/м² (разовая доза 45 мг/м²/день, в/в капельно за 24 часа), 3-4 дни

М - метотрексат 12 г/м²(в/в капельно за 4 часа), на 21 и 28 дни.Лейковорин с 24 часа по схеме.

Курс химиотерапии iEM:

Продолжительность курса 35 дней.

i – ифосфамид 9 г/м² (разовая доза 3 г/м², в/в капельно за 4 часа), 1-3 дни

уромитексан по схеме

Е – этопозид 450 мг/м² (разовая доза 150 г/м²/день, в/в капельно за 2 часа), 1-3 дни

М - метотрексат 12 г/м²(в/в капельно за 4 часа), на 21 и 28 дни.Лейковорин с 24 часа по схеме.

Курс химиотерапии Ai:

Продолжительность курса 21 день.

А - адриамицин 90 мг/м² (разовая доза 45 мг/м²/день, в/в капельно за 24 часа), 1-2 дни

i – ифосфамид 9 г/м² (разовая доза 3 г/м², в/в капельно за 4 часа), 1-3 дни, вводится перед адриамицином

уромитексан по схеме

Курс химиотерапии GD:

Продолжительность курса 21 день.

G – гемцитабин 1000 мг/м², в/в капельно за 2 часа, 1 и 8 дни курса

D – доцетаксел 100 мг/м², в/в капельно за 2 часа, 8 день курса

Курс монотерапии высокодозным ифосфамидом:

I – ифосфамид 14 г/м² (разовая доза 2.8 г/м²/день, в/в капельно за 6 часов)

уромитексан по схеме

Лечение метастатической остеосаркомы.

Дозы препаратов:

Р - цисплатин 120 мг/м² (разовая доза 60 мг/м²/день, в/в капельно за 24 часа)

А - адриамицин 90 мг/м² (разовая доза 45 мг/м²/день, в/в капельно за 24 часа)

М - метотрексат 12 г/м²(в/в капельно за 4 часа)

I – ифосфамид 14 г/м² (разовая доза 2.8 г/м²/день, в/в капельно за 6 часов)

G – гемцитабин 1000 мг/м², в/в капельно за 2 часа, 1 и 8 дни курса

D – доцетаксел 100 мг/м², в/в капельно за 2 часа, 8 день курса

Z – золедроновая кислота 2,4 мг/м², в/в капельно за 1 час, вводится через 48-72 часа после окончания адриамицина; суммарно до 5 введений (для детей старше 12 лет).

Курс химиотерапии MAP:

Продолжительность курса 35 дней.

Р - цисплатин 120 мг/м² (разовая доза 60 мг/м²/день, в/в капельно за 24 часа), 1-2 дни

А - адриамицин 90 мг/м² (разовая доза 45 мг/м²/день, в/в капельно за 24 часа), 3-4 дни

М - метотрексат 12 г/м²(в/в капельно за 4 часа), на 21 и 28 дни.Лейковорин с 24 часа по схеме

Z – золедроновая кислота 2,4 мг/м², в/в капельно за 1 час, вводится через 48-72 часа после окончания адриамицина

Курс химиотерапии GD:

Продолжительность курса 21 день.

G – гемцитабин 1000 мг/м², в/в капельно за 2 часа, 1 и 8 дни курса

D – доцетаксел 100 мг/м², в/в капельно за 2 часа, 8 день курса

Курс монотерапии высокодозным ифосфамидом:

I – ифосфамид 14 г/м² (разовая доза 2.8 г/м²/день, в/в капельно за 6 часов)

уромитексан по схеме

Оценка эффективности проводимой терапии.

Полный эффект (ПЭ): полная регрессия мягкотканного компонента опухоли, отсутствие или исчезновение отдаленных метастазов, положительная динамика в виде исчезновения периостальной реакции, уменьшение остеолитических очагов по данным рентгенологического, КТ и МРТ исследований.

Частичный эффект (ЧЭ): редукция более 50% опухолевой массы по сравнению с первоначально диагностированным объемом.

Стабилизация заболевания (СЗ): сокращение менее 50% или прогрессия менее 25% от первоначального объема опухолевого поражения.

Прогрессия заболевания (ПЗ): прогрессия более 25% от первоначального объема поражения или появление новых метастазов.

Оценка эффекта проводится после 1 и 3 индукционных курсов (неоадъювантная терапия).

После 1 курса.

Рентгенография первичного опухолевого очага в 2 проекциях.

КТ органов грудной полости (при первично-метастатическом поражении).

РИД костей с технецием-99m – технефор (при первично-метастатическом поражении, если есть возможность проведения).

После 3 курса - перед удалением основного очага.

Рентгенография первичного опухолевого очага в 2 проекциях.

КТ исследование первичного опухолевого очага с внутривенным контрастированием.

МРТ исследование первичного опухолевого очага с внутривенным контрастированием (если есть возможность проведения).

КТ органов грудной полости.

Перед каждым повторным оперативным вмешательством – при удалении метастатических очагов.

КТ органов грудной полости.

УЗИ области первичного очага, периферических лимфатических узлов (особенно регионарных лимфатических узлов в зоне расположения опухоли).

Рентгенография области первичного опухолевого очага в 2 проекциях.

Оперативный этап лечения.

Удаление первичного очага.

Хирургическое лечение до настоящего времени остается одним из необходимых этапов при комбинированном лечении остеосаркомы.

Оперативное лечение может быть органоуносящим и органосохраняющим.

Органоуносящее лечение:

при росте опухоли на фоне ПХТ, показана калечащая операция.

Органосохраняющее лечение.

Главные принципы органосохраняющих операций:

широкая резекция пораженной кости в мышечно-фасциальном футляре;

Критерии Эннекинга для оценки края резекции при скелетно-мышечных опухолях.

Край	Объем диссекции
Интралезиональный	Внутри участка поражения
Маргинальный	Через псевдокапсулу или реактивную ткань
Широкий	Участок поражения (включая рубец после биопсии), псевдокапсула и/или реактивная зона, неповрежденная часть нормальной ткани, окружающей опухолевые массы, удалены единым блоком
Радикальный	Полный анатомический компартмент, содержащий опухоль, удаленный единым блоком

удаление блоком всех мест предыдущих биопсий и других потенциально «загрязненных» тканей (принцип абластики);

если возможно наложение турникета проксимальнее поражения;

адекватная моторная реконструкция при помощи перемещения регионарных мышц;

адекватное мягкотканое покрытие;

обязательно, интраоперационно проводится микроскопическое исследование края резецированной кости.

Различают абсолютные и относительные противопоказания к органосохраняющей операции.

Абсолютное противопоказание: рост опухоли на фоне химиотерапии.

Относительные противопоказания для проведения операции:

вовлечение магистральных сосудов и нервов;

инфекционный фактор: местная инфекция и отдаленные хронические очаги инфекции (не купируются антибактериальной терапией);

обширное вовлечение мышц; должно оставаться достаточное количество мышц для восстановления функции конечности и возможность формирования мышечного футляра вокруг трансплантата.

Удаление метастатических очагов из легких.

Проводится на этапе консолидации. При билатеральном поражении – в 2 этапа.

При резекции опухолевого очага (первичного, метастатического) определяют лечебный патоморфоз опухоли в соответствии с критериями Huvos. Морфологическое исследование материала опухоли после ее резекции включает определение степени лечебного патоморфоза опухоли: I степень - незначительное или полное отсутствие эффекта; II степень - от 50 до 95% ткани опухоли некротизировано; III степень - более 95 % опухоли некротизировано, встречаются лишь небольшие фокусы жизнеспособной опухолевой ткани; IV степень - отсутствие жизнеспособной опухолевой ткани.

При проведении ИГХ исследования определяются маркеры: TOPO2α, ERCC1, PDGFR, PDGFR, VEGFR1, VEGFR2, VEGF, mTORC1, mTORC2, p-mTOR, p-S6-protein, RANK.

Терапевтические направления, которые изучаются в настоящее время.

Результаты лечения остеосаркомы остаются неудовлетворительными и оптимальная терапевтическая стратегия не известна. В связи с чем, разрабатываются новые программы с учетом молекулярно-биологических особенностей опухолевых клеток, опухолевого микроокружения.

Изучение инновационных терапевтических подходов проводится у пациентов с метастатическим вариантом остеосаркомы, рецидивом и рефрактерным течением заболевания. В настоящее время выделяют следующие ключевые направления: 1) применение химиотерапевтических препаратов, влияющих на различные клеточные сигнальные пути (мультикиназные ингибиторы - сорафениб, mTOR ингибиторы - эверолимус); 2) применение препаратов моноклональных антител (трастузумаб, цетуксимаб, лексатумумаб, anti-GD2); 3) опухольмодифицирующая терапия с применением бисфосфонатов (золедроновая кислота, памидроновая кислота); 4) активация опухоль-ассоциированных макрофагов (мифамуртид); 5) NK-клеточная цитотоксическая терапия.

Список литературы.

1) By Gaetano Bacci et al. Long-Term Outcome for Patients With Nonmetastatic Osteosarcoma of the Extremity Treated at the Istituto Ortopedico Rizzoli According to the Istituto Ortopedico Rizzoli/Osteosarcoma-2 Protocol: An Updated Report. Journal of clinical oncology, 2000, 18:4016-4027.

2) Stefano Ferrari et al. Neoadjuvant Chemotherapy With Methotrexate, Cisplatin, and Doxorubicin With or Without Ifosfamide in Nonmetastatic Osteosarcoma of the Extremity: An Italian Sarcoma Group Trial ISG/OS-1. Journal of clinical oncology, 2012, Vol.30, Num.17, 2112-2118.

3) Stefano Ferrari et al. Neoadjuvant Chemotherapy With High-Dose Ifosfamide, High-Dose Methotrexate, Cisplatin, and Doxorubicin for Patients With Localized Osteosarcoma of the Extremity: A Joint Study by the Italian and Scandinavian Sarcoma Groups. Journal of clinical oncology, 2005, Vol.23, Num.34, 8845-8852.

4) Marta Hegyi et al. Good Prognosis of Localized Osteosarcoma in Young Patients Treated With Limb-Salvage Surgery and Chemotherapy. Pediatric Blood Cancer, 2011, 57,415–422.

5) Sigbjørn Smeland et al. Results of the Scandinavian Sarcoma Group XIV protocol for classical osteosarcoma. Acta Orthopaedica 2011; 82 (2): 211–216.

6) Yukihide Iwamoto et al. Multiinstitutional phase II study of neoadjuvant chemotherapy for osteosarcoma (NECO study) in Japan: NECO-93J and NECO-95J. Journal of orthopedic science, 2009, 14:397–404.

A. Sérgio Petrilli et al. Results of the Brazilian Osteosarcoma Treatment Group Studies III and IV: Prognostic Factors and Impact on Survival. Journal of clinical oncology, 2006, Vol.24, Num.7, 1161-1168.

7) By Allen M. Goorin et al. Presurgical Chemotherapy Compared With Immediate Surgery and Adjuvant Chemotherapy for Nonmetastatic Osteosarcoma: Pediatric Oncology Group Study POG-8651. Journal of clinical oncology, 2003, Vol.21, 1574-1580.

8) Marie-Ce´cile Le Deley et al. SFOP OS94: A randomised trial comparing preoperative high-dose methotrexate plus doxorubicin to high-dose methotrexate plus etoposide and ifosfamide in osteosarcoma patients. Eropean journal of cancer, 2007, Vol.43, 752-761.

9) Pamela S. Hinds et al. Aggressive treatment of non-metastatic osteosarcoma improves health-related quality of life in children and adolescents. Eropean journal of cancer 2009, Vol.45, 2007 –2014.

10) Najat C. Daw et al. Frontline Treatment of Localized Osteosarcoma Without Methotrexate. Cancer 2011, Vol.117, 2770–2778.

11) Paul A. Meyers et al. Osteosarcoma: the addition of muramyl tripeptide to chemotherapy improves overall survival – a report from the Children’s Oncology Group. Journal of clinical oncology, 2008, Vol. 28, Num. 9, 633-638.

12) Meyersa P. A., J. H. Healeya, A. J. Choua et al. Addition of pamidronate to chemotherapy for the treatment of osteosarcoma. Cancer, 2011, 117, 8, 1736–1744.

13) Michael S. Isakoff et al. Poor Survival for Osteosarcoma of the Pelvis: A Report from the Children’s Oncology Group. Clinical Orthopedics Related Research, 2012, 470, 2007–2013.

14) Kjetil Boye et al. High-Dose Chemotherapy with Stem Cell Rescue in the Primary Treatment of Metastatic and Pelvic Osteosarcoma: Final Results of the ISG/SSG II Study. Pediatric blood cancer, 2014, 61, 5, 840-845.

15) Najat C. Daw et al. Metastatic Osteosarcoma. Results of Two Consecutive Therapeutic Trials at St. Jude Children’s Research Hospital. Cancer, 2006;106:403–12.

16) Ebb David, Holcombe Grier, Karen Marcus et al. Phase II Trial of Trastuzumab in Combination With Cytotoxic Chemotherapy for Treatment of Metastatic Osteosarcoma With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Overexpression: A Report From the Children’s Oncology Group. Journal of clinical oncology, 2012, Volume 30, Number 20, 2245-2551.

17) Goldsby Robert E., Timothy M. Fan , Doojduen Villaluna et al. Feasibility and dose discovery analysis of zoledronic acid with concurrent hemotherapy in the treatment of newly diagnosed metastatic osteosarcoma: A report from the Children’s Oncology Group. European Journal of Cancer, 2013; 49, 2384– 2391.

18) Pathology and Genetics of Tumours of Soft Tissue and Bone. WHO classification 2013.

19) Ritter J. et al. Osteosarcoma. Annals of Oncology, 21, 2010, 320 – 325.

Возврат к списку