Обучение ONLINE

В общем анализе крови (декабрь 2011г.) лейкоциты-7,52 х 109/л, гемоглобин-93,6г/л, тромбоциты-218х109/л. Лейкоцитарная формула не изменена, СОЭ – 27 мм/ч. Биохимические показатели крови (декабрь 2011г.): глюкоза 5,18 ммоль/л, мочевина 4,02 ммоль/л, креатинин 34,7 мкмоль/л, общий белок-76,3 г/л, альбумин-46,7 г/л, AЛT-13 Ед/л, ACT-17Ед/л, ЛДГ-787Ед/л, натрий-137,7 ммоль/л, калий-3,74 ммоль, хлориды-100,1 ммоль/л. По данным цитологического исследования костного мозга крыла подвздошной кости слева (декабрь 2011г.) – пунктат гипоклеточный, бластные клетки составляли 8%, лимфоидные элементы 33%. Бласты в основном представлены мезоформами с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, округлыми ядрами, умеренной базофилией цитоплазмы, в единичных – вакуолизация; в гранулоцитарном ростке преобладали зрелые формы (32%), умеренно выражена моноцитоидная реакция (6,8%), количество мегакариоцитов снижено. Цитологическое исследование костного мозга крыла подвздошной кости справа позволило выявить большее число бластов – 22,6%, пунктат был клеточным, бластные клетки представлены мезоформами с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, округлыми ядрами, умеренной базофилией цитоплазмы, в единичных – вакуолизация. При исследовании костного мозга грудины число бластных клеток не было увеличено. При гистологическом исследовании костного мозга определялась его неравномерная клеточность, с массивными кровоизлияниями, участками выраженного интерстициально-очагового опухолевого инфильтрата, представленного клетками небольшого размера с округло-овальными ядрами, бластной структурой хроматина.

Иммуногистохимическое исследование позволило определить экспрессию PAX 5, CD10, часть опухолевых клеток экспрессировали TdT (ядерная реакция).Иммунофенотипирование костного мозга методом проточной цитофлуориметрии определило следующий иммунофенотип бластов: CD19-32,7%; CD20-1,7%, CD22-21,5%; cIgM-полож.; CD7-4,3%, CD5-5,3%, CD3-1,5%, CD13-14,3%; CD33-6,4%; CD64-1,8%, CD34-39,6%; CD56-3,4%, CD38-43,7%; CD10-27,3%, HLA-DR-46,9%, CD61-8,9%, гликофорин А-39,5%, что позволило определить пре-пре-В иммуноподвариант ЛБЛ с поражением костного мозга. При цитологическом исследовании ликвора патологии не было выявлено. Пациенту была проведена РКТ костей таза, тазобедренных и коленных суставов, костей голеней, голеностопных суставов (декабрь 2011г.) деструктивные изменения в костях таза, в костях, образующих тазобедренные, коленные и голеностопные суставы не обнаружены; множественные субхондральные кисты в вышеперечисленных суставных поверхностях свидетельствовали о наличии артроза; выражен остеопороз; в области медиальной поверхности дистального метафиза правых бедренной и проксимального метафиза большеберцовой кости определялся дефект кости (в последнем – с наличием оскольчатого перелома) – состояние после трепанобиопсии; элементы суставной сумки утолщены, преимущественно, вдоль медиальной поверхности (правый коленный сустав), в полости сустава – жидкость; корковый слой костей голеней разрыхлен, разволокнен; видимые отделы костей голеней с явлениями остеопороза. По данным ультразвукового исследования периферических лимфатических узлов, РКТ органов грудной клетки и брюшной полости патологии не обнаружено. Таким образом, на основании клинико-лабораторных и инструментальных данных был установлен диагноз: В-лимфобластная лимфома из клеток-предшественниц с поражением костей скелета, костного мозга. Высокий риск.

С 13.12.2011г. ребенку начато лечение по программе терапии ALL IC-BFM 2002, учитывая предлеченность ребенка в анамнезе (введения метотрексата и прием преднизолона), определена группа высокого риска, что предполагает проведение высокоинтенсивной многокомпонентной терапии, включающей преднизолон, винкристин, доксорубицин, L-аспарагиназу, цитозар, циклофосфан, меркаптопурин. В обязательном порядке проводились спинномозговые пункции с интратекальным введением метотрексата, преднизолона и цитозара. Лечение переносил удовлетворительно. Развивался анемический синдром, по поводу которого проводилась трансфузия эритроцитной взвеси; тромбоцитопения и геморрагический синдром, требовавший заместительной терапии тромбоконцентратом; фебрильная нейтропения, в связи с чем проводилась антибактериальная терапия. В результате проведенного лечения достигнут положительный эффект: купировался болевой сидром, повысилась двигательная активность ребенка. В биохимическом анализе крови нормализовалась ЛДГ. Пациент консультирован ортопедом и к терапии были добавлены остеогенон, нейромультивит и нотекаль. Для оценки полноты терапевтического эффекта, согласно протоколу лечения, проводится пункция костного мозга на 15 и 33 день терапии. Так, на 15 день лечения пунктат костного мозга был гипоклеточным, бластные клетки составляли 0,2% , лимфоциты 66,2%. В гранулоцитарном ростке преобладали зрелые формы (19,4%). Мегакариоциты не найдены. Полученные данные позволили констатировать полную ремиссию В-ЛБЛ. На 33 день терапии в костном мозге сохранялась ремиссия В-ЛБЛ. При оценке минимальной остаточной болезни (МОБ) на 33 день терапии, количество клеток костного мозга с аберрантным иммунофенотипом составляло <0,01%. При контрольной РКТ костей таза, тазобедренных и коленных суставов, костей голеней, голеностопных суставов (январь 2012г.) сохранялся выраженный остеопороз костей стоп, бедренных, большеберцовых костей, разволокнение коркового слоя трубчатых костей; в проксимальном эпифизе правой большеберцовой кости по периферии разряженного участка по медиальной поверхности выявлялся склеротический ободок; жидкость в правом коленном суставе не определялась.

В феврале 2012г. по данным РКТ костей таза, тазобедренных и коленных суставов, костей голеней, голеностопных суставов сохранялся выраженный остеопороз видимых отделов нижних конечностей, преимущественно в эпифизарных зонах; по сравнению с состоянием головки правой бедренной кости, в головке левой – остеопороз выражен в большей степени. C февраля 2012г. больному продолжено лечение по выбранному протоколу и начаты высокоинтенсивные блоки ПХТ, включающие дексаметазон, винкристин, цитозар в дозе 2000 мг/м2, метотрексат 5000 мг/м2, циклофосфамид и L-аспарагиназу 25 000 Ед/м2, даунорубицин, ифосфамид, вепезид. Лечение осложнилось развитием фебрильной нейтропении, гематологической токсичностью 4 степени. Была начата антибактериальная терапия фортумом и амикацином, но лихорадка сохранялась, присоединился умеренный сухой кашель. По данным РКТ грудной клетки (март 2012г.) легочный рисунок значительно обогащен и деформирован, на этом фоне в области S3 правого легкого выявлялись участки уплотнения легочной ткани в виде тяжей. В базальных отделах S8 правого легкого легочный рисунок «тяжистый», элементы его сближены, уплотнение легочной ткани также в виде тяжа. В S2 справа – участок незначительного (по типу «матового стекла») уплотнения легочной ткани без четких контуров. Аналогичные изменения в S6 левого легкого. Газ, жидкость в плевральных полостях не определялись. К терапии был добавлен вориконазол. Температура тела нормализовалась через 2 дня, кашель уменьшился через 4 дня лечения. Проводимая антибактериальная и противогрибковая терапия привела к улучшению рентгенологической картины легких через месяц (апрель 2012г.): отмечена положительная динамика в виде повышения воздушности легочной ткани в верхних отделах легких. Отмечалось незначительное снижение воздушности по типу «матового стекла» без четких контуров. Оставался участок деформации легочного рисунка в S10 правого легкого. В других отделах легких очаговых и инфильтративных изменений не выявлено. Внутригрудные лимфатические узлы не увеличены. Газ, жидкость в плевральных полостях не определялись.

Очередной блок ПХТ начат в апреле 2012г. вместе с противогрибковой терапией вориконазолом. После окончания терапии развилась аплазия кроветворения, проводились трансфузии тромбоконцентрата и эритроцитной массы. В связи с фебрильной нейтропенией была начата антибактериальная терапия максипимом и амикацином. При микробиологическом исследовании крови роста патогенной микрофлоры не получено. По данным РКТ грудной клетки (май 2012г.) легочный рисунок значительно обогащен и деформирован за счет интерстициального и сосудистого компонента. Диффузное неравномерное («мозаичное») снижение воздушности легочной ткани по типу «матового стекла» в обоих легких. Определявшиеся ранее очаговоподобные уплотнения легочной ткани в виде участков «матового стекла» при настоящем исследовании визуализировались более отчетливо, имели тенденцию к слиянию и формировали «грозди». В базальных отделах S5 левого легкого уплотнения легочной ткани неправильной формы с неровными контурами, на фоне которых прослеживались воздушные бронхи – зона инфильтрации. Терапия вориконазолом была продолжена. Третий блок ПХТ проведен в июне 2012г. Из осложнений, развившихся после окончания ПХТ – лейкопения, анемия, тромбоцитопения 4 степени, гепатотоксичность (рост трансаминаз более 7 норм). Данное состояние потребовало заместительной терапии компонентами крови, назначения гепатопротекторов и проведения инфузионной терапии. По данным РКТ грудной клетки (июль 2012г.) – в легких на фоне усиленного легочного рисунка без очаговых и инфильтративных изменений. Внутригрудные лимфатические узлы не увеличены. Газ, жидкость в плевральных полостях не определялись. Перед началом четвертого блока ПХТ (август 2012г.) состояние больного и самочувствие не нарушены. Кожа и видимые слизистые физиологических свойств. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Симптомы интоксикации отсутствовали. Сохранялась гипотрофия мышц нижних конечностей. Самостоятельно не ходил. В легких дыхание везикулярное, хорошо проводилось во все отделы, хрипов нет. Тоны сердца ясные, ритмичные. Гемодинамика стабильная. Живот симметричен, участвовал в дыхании, мягкий, безболезненный при пальпации. Физиологические отправления в норме. Общий и биохимический анализ крови без патологических отклонений. В костном мозге по данным миелограммы и исследования МОБ сохранялась полная ремиссия. По данным УЗИ данных за опухолевый процесс не получено, увеличенные лимфатические узлы не определялись. Печень умеренно увеличена в области левой доли 15,4 х 6,5см. Паренхима однородная, без очаговых изменений. Желчный пузырь с перегибом, стенки не утолщены, просвет эхонегативен. Селезенка 10,2 х 4,9 см не изменена. Поджелудочная железа не увеличена, неоднородна за счет участков повышенной эхогенности (реактивные изменения). Почки и чашечно-лоханочная система не изменены. Пятый и шестой блоки ПХТ проведены в срок. Развившиеся осложнения были прогнозируемыми: аплазия кроветворения 4 степени, по поводу чего проводилась терапия компонентами крови; фебрильная нейтропения, коррегируемая фортумом, амикацином, ванкомицином и вориконазолом; гепатотоксичность, разрешившаяся после введения гепатопротекторов №10 и проведения инфузионной терапии. На протяжении всего лечения ребенок получал бисептол (с целью профилактики пневмоцистной пневмонии), остеогенон, нейромультивит и препараты кальция; проводились занятия со специалистом по лечебной физкультуре, массаж.

Перед началом протокола II программы ALL IC-BFM 2002 выполнена РКТ (октябрь 2012г.), патологии со стороны легких и органов средостения не выявлено. Корковый слой по медиальной поверхности проксимального метафиза правой бедренной кости стал более четким на отдельных участках. Выявлялась ассимилированная периостальная реакция на данном уровне. Также ассимилированная периостальная реакция определялась на уровне крыльев и тел (преимущественно) подвздошных костей. В остальном КТ-картина первично пораженных костей без существенной динамики. С октября по ноябрь 2012г. проведен протокол II ALL IC-BFM 2002 (дексаметазон, винкристин, доксорубицин, циклофосфамид, цитозар, L-аспарагиназа). Учитывая грибковое поражение легких, продолжена терапия вориконазолом. После проведенного лечения развился кушингоидный синдром, аплазия кроветворения 3-4 степени, в связи с чем проводилась заместительная терапия компонентами крови, антибактериальная терапия тиенамом и ванкомицином. С 30.11.12 г. по 08.12.12 г. с целью профилактики нейролейкемии проведена лучевая терапия на головной мозг, согласно протоколу ALL IC-BFM 2002. Разовая очаговая доза составила 2 Гр, суммарная очаговая доза – 12 Гр. В конце декабря 2012 г. начата поддерживающая терапия пуринетолом и метотрексатом. При контрольном обследовании в НИИ ДОГ ФГБНУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» (март 2014 г.) у ребенка сохраняется первая полная ремиссия В-ЛБЛ, ребенок самостоятельно ходит, постепенно расширяется режим двигательной активности.

Наш клинический пример демонстрирует на сколько длительный путь до постановки правильного диагноза могут проходить больные В-ЛБЛ. Костно-суставной синдром и неспецифическая клиническая картина, а также отсутствие данных за поражение костного мозга при цитологическом исследовании привели к неправильному диагнозу, а назначенное неадекватное лечение – к последующим трудностям в диагностике и необходимости проведения интенсивной терапии для группы высокого риска. В подобных сложных клинических случаях перед началом терапии следует полностью исключить ЛБЛ, для этого строго обязательно выполнение пункции костного мозга не только с последующим цитологическим, но и гистологическим исследованием. При отрицательном результате пункции из одной точки необходимо провести пункцию костного мозга из гребней подвздошных костей, грудины. Только после полного исключения ЛБЛ следует начинать терапию препаратами, обладающими цитостатическим эффектом (преднизолон и метотрексат). Предлеченность (начало терапии ЛБЛ по непрмограммной схеме) является фактором неблагоприятного прогноза, поскольку вызывает клональную эволюцию опухоли, способствуя формированию устойчивого к цитостатикам клона. Одним из механизмов преодоления данной устойчивости является проведение более интенсивной терапии, назначение препаратов в высоких дозах, что с одной стороны позволяет преодолеть сформировавшуюся резистентность, а с другой – способствует развитию осложнений, которые могут оказаться фатальными для больного. Следовательно, только комплексный, мультидисциплинарный подход с привлечением к лечению диагностически сложных и неоднозначных пациентов нескольких специалистов, позволяет своевременно установить правильный диагноз и выбрать наиболее оптимальную тактику терапии в каждом конкретном случае.